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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

网络安全专家谈｜沈昌祥院士：构建安全可信网络空间安全防护体系******

　　过去的十年，是信息技术革命日新月异、数字经济发展浪潮奔涌向前的十年，也是深刻把握信息化发展大势、积极应对网络安全挑战的十年。党的十八大以来，我国网络安全工作进入快车道。新起点，新征程。回望过去，我国网络安全行业取得哪些发展成就？立足当下，面临哪些新挑战？面向未来，将出现哪些新趋势？中国网络空间研究院网络安全研究所、《中国网信》杂志融媒体中心、光明网网络安全频道、安恒信息联合推出系列专访。本期，邀请中国工程院院士沈昌祥进行访谈。

　　记者：请您结合自身实践，谈谈网络安全十年来的发展变化，以及行业发展面临的新挑战、新问题。

　　沈昌祥：当前，网络空间已经成为继陆、海、空、天之后的第五大国家主权领域空间，也是国际战略在网络社会领域的演进，我国的网络安全正面临着严峻挑战。以“没有网络安全就没有国家安全”“安全是发展的前提，发展是安全的保障”为宗旨，按照国家网络安全法律法规、战略要求，推广安全可信产品和服务，筑牢网络安全底线是历史的使命。党的十八大以来，我国在网络安全领域取得可喜成绩。《中华人民共和国网络安全法》（以下简称《网络安全法》）《中华人民共和国密码法》（以下简称《密码法》）《中华人民共和国数据安全法》和《关键信息基础设施安全保护条例》等法律法规治理体系逐步完善，网络安全产业发展有法可依，有章可循；安全可信的网络产品和服务产业生态初步构建，产业结构逐步合理；网络空间安全一级学科确立，人才培养体系初步建立，网络安全人才培养力度不断加大，国家网络安全保障能力大幅提升。

　　与此同时，我国网络安全在技术、产业和能力等方面与发达国家相比仍存在不小差距，在复杂的网络安全博弈中略显被动：自主创新不足，以“跟随型”为主的安全产业发展思路难以解决核心技术“受制于人”的问题；网络安全防护技术体系尚不健全，重点领域网络安全保障能力不足，集中表现为“网络安全底数不清”“网络防御被动应急”，难以形成网络安全积极防御体系，网络安全保障措施难以适应快速变化的对抗形势等。为此，我们应以前瞻性布局占据战略制高点，形成一套既富有中国特色又符合世界发展潮流的网络空间安全保障战略思维，以自主创新产业争取战略主动权，着眼国家安全和长远发展，构建世界领先、安全可信的自立自强网络安全产业生态体系，从根本上解决核心技术受制于人的问题，积极参与网络空间国际治理，加强网络空间国际合作，提升我国在网络空间领域的国际地位。在“十四五”期间努力打造安全可信的核心技术产业生态，构筑安全可信的网络安全基础，建立顺畅高效的组织管理体系和系统完备的法律法规治理体系，加强良性循环的经费保障，做好多层次的人才培养工作，为国家网络安全提供有力支撑，为建设网络强国构筑坚实基础。

　　记者：《网络安全法》对守护网络安全防线、构建安全可信网络体系提出了更高要求。其中也明确提出推广安全可信的网络产品和服务。对于“安全可信”的内涵该如何理解？

　　沈昌祥：“安全可信”是网络所使用的设备应当具备的安全性能，即在设备工作的同时，内含的安全部件进行动态并行实时全方位的安全检验，确保计算过程及资源不被干扰破坏和篡改，能正确完成处理任务。这就是用主动免疫可信计算3.0技术开发的网络产品和服务，相当于人体具有免疫能力，离开封堵查杀“老三样”被动防护，自主创新解决核心技术卡脖子问题。

　　随着信息技术的快速发展和网络安全形势的不断变化，我们逐渐认识到，掌握网信核心技术是我国摆脱网络安全受制于人的根本，也是保障重要信息系统及其数据安全的前提。保障芯片、整机、操作系统、数据库等基础软硬件的供应链安全可信，成为建设网络强国的保障基石。

　　要实现安全可信必须自主创新、自立自强。首先要认清网络安全风险的本质。安全风险源于图灵机原理少安全理念、冯·诺依曼体系结构少防护部件和网络信息工程无安全治理三大原始性缺失，再加上人们对IT逻辑认知的局限性，设计产品不可能穷尽所有逻辑组合，只能处理完成和计算任务有关的逻辑组合，必定存在大量逻辑不全的缺陷漏洞，从而难以应对人为利用缺陷漏洞进行攻击获取利益的恶意行为。

　　为了降低安全风险，必须从逻辑正确验证、计算体系结构和计算模式等方面进行科学技术创新，以解决存在的漏洞缺陷不被攻击者利用的问题，形成攻防统一的体系，这与人体健康必须有免疫系统一样。这就是中国可信计算3.0的新计算模式和架构，计算同时并行进行防护，即以物理可信根为基础，一级验证一级，通过构建可信链条，为用户提供可信存储、可信度量和可信报告等多种功能，为保证用户的数据资源和操作过程安全提供可信任的计算环境，有效降低系统的安全风险。由此可见，《网络安全法》要求推广使用安全可信的网络产品和服务是科学合理的，也是高效可行的。

　　记者：在构建“安全可信”网络空间安全防护体系，提高网络安全主动免疫能力方面，我们要从哪些方面着手？

　　沈昌祥：首先要自主创新发展主动免疫可信计算3.0，为安全可信产业打造良好生态环境。

　　可信计算3.0源于我国，对新型可信计算的研究开始于上个世纪90年代初，1995年2月通过鉴定，定型装备，经过长期攻关形成了自主创新的可信计算3.0技术体系。

　　可信计算3.0采用运算和防御并行的双体系架构，在计算运算的同时进行安全防护，将可信计算技术与访问控制机制结合，建立了计算环境的免疫体系，能及时识别“自己”和“非己”成份，禁止未授权行为，使攻击者无法利用缺陷和漏洞对系统进行非法操作，最终达到“进不去、拿不到、看不懂、改不了、瘫不成、赖不掉”的效果，对已知和未知病毒不查杀而自灭。

　　其次是自立自强建立安全可信创新体系：一是可信体系架构的创新。可信计算3.0创造性地提出了计算节点由运算部件和防护部件并行的双体系架构，在保持原有应用系统不变的情况下，构建主动免疫的可信计算环境，为应用提供主动免疫安全可信的保障机制，主动拦截系统操作运行要素，按预定的策略规则进行可信判定，及时发现并禁止不符合预期的行为，保证全程安全可信的运行。

　　二是可信计算密码技术的创新。可信计算3.0架构根据国家《密码法》规定的算法标准发布的可信密码模块（TCM）国家标准，满足可信计算需求，并要在三个方面有重要创新：首先是构成了对称与非对称融合的密码体制，全面支持可信功能；其次，可信计算3.0架构下的可信计算密码技术以国内密码算法为基础，对称密钥算法使用SM4算法，非对称密钥算法使用SM2算法，哈希算法使用SM3算法，高效实现身份认证、加密保护和一致性校验；再是采用双证书体制，用平台证书认证系统，用加密证书保护密钥，并且将加密功能和系统认证功能分离管理，符合《中华人民共和国电子签名法》要求，简化了证书管理工作，提高了系统通过隔离增强加密和认证功能的安全性。

　　三是可信平台控制模块的创新。提出以可信平台控制模块（TPCM）作为可信根，并接于主机的计算部件，在可信密码模块基础之上增添对系统和外设的总线级控制机制。TPCM是系统可信的源头，它将密码机制与控制机制相结合。目前，TPCM国家标准已发布，并被发展成为插卡、主板SoC和多核CPU可信核三种模式产品，得到大量推广。

　　四是可信主板的创新。可信平台主板将防护部件与计算部件并接融合，由TPCM和系统中的多个度量点(包括TPCM对Boot ROM的度量机制)组成防护部件，计算部件保持原有架构不变。信任链在“加电第一时刻”开始建立，从而提高了系统安全性。同时在主板上的多个度量点分别设置度量代理，通过这些度量代理实现硬件控制，并为可信软件层提供可信硬件度量和控制接口。

　　五是可信软件基的创新。可信软件基是在TPCM支撑下，基于双系统体系结构下以原始信息系统宿主软件为保护对象，构成并行的双软件架构。可信软件基在可信计算体系中处于承上启下的核心地位，对上与可信管理机制对接，通过主动监控机制保护应用，对下连接TPCM和其他可信硬件资源，对系统安全机制提供可信支撑，同时与网络环境中其他可信软件基实现可信协同。可信软件基并行于宿主基础软件，在TPCM的支撑下，通过宿主操作系统代理进行主动拦截和度量保护，实现主动免疫防御的安全能力。

　　六是可信网络连接的创新。针对集中控管的网络安全环境，创造性地提出了三元三层可信连接架构，能够有效防范内外合谋攻击。同时，这一架构在纵向上对网络访问、可信评估和可信度量分层处理，使得系统的结构清晰、控制有序。进行访问请求者、访问控制者和策略仲裁者之间的三重控制和鉴别，实现了集中控管的网络可信连接模式，提高了架构的策略规则可管性、可信性。

　　记者：强化网络空间安全保障，离不开相关产业政策的支持和引导。今后在进一步打造安全可信的产业生态方面，需要在哪些方面完善政策、创新制度？

　　沈昌祥：要优化产业政策，打造安全可信的产业生态体系。加强统筹规划，加大投入力度，扶持网络安全产业和项目，加快推广安全可信的网络产品和服务。形成安全可信国产化推进机制，推动安全可信技术产品应用。出台相应政策为自主创新产品提供市场应用空间，促进技术产品创新、性能优化提升与产业应用协同发展。

　　要以企业为主体，优化网络安全产业创新发展环境。优化企业生存环境，激发大众创业、万众创新的热情。强化企业的创新主体地位，营造公平合理的市场环境，结合国家“一带一路”倡议，打造更有利的国际化发展环境，充分发挥政府机构、行业协会和产业联盟的作用，积极参与国际合作，争取更多的国际话语权。通过建立产业并购基金、共享专利池等措施为企业国际化发展提供支持，减轻国内企业在国际竞争中的压力。

　　要加强人才培养，建设全方位网络安全人才队伍。加大人才培养力度，打造数量充足、结构合理的网络安全人才队伍。加强网络空间安全一级学科建设，由专业机构、行业企业等梳理人才需求，同时加强用人单位与高校、专业培训机构的合作，进一步缩短人才供需差距。

　　要统筹规划加大投入，强化经费监管，大幅提升国家资金的利用效率。优化经费支持方式和监管模式，提升经费投入效益。通过成立专业化项目管理机构，统一受理网络安全项目申请，严格公正评审立项，整合原有网络安全项目资源，集中资源重点突破核心技术瓶颈。完善现有经费监管模式，建立合理的经费申请和评审流程，同时在各环节加强审计。加强产学研用管等各方面的配合，前瞻性统筹经费支持方向，在优先支持基础性、公益性项目的同时，充分考虑经费投入将产生的经济效益，设立“产业基金”“创新基金”等实体机构，加快技术研发市场化速度，形成良性循环的市场化经费支持机制。（记者 李政葳 孔繁鑫）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）